秦王政十三年，秦军在平阳大败赵军。十四年初，秦将桓齮又率军东出上党，越太行山深入赵国后方，攻占了赤丽、宜安（今河北藁城西南），对赵都邯郸构成严重威胁。赵王迁急命北部边防名将李牧为将军，率所部南下，指挥全部赵军抗击秦军。李牧率边防军主力与邯郸派出的赵军会合后，在宜安附近与秦军对峙。他认为秦军连续获胜，士气甚高，如仓促迎战，势难取胜。遂采取筑垒固守，避免决战，俟敌疲惫，伺机反攻的方针，拒不出战。桓齮认为，过去廉颇以坚垒拒王龁，今天李牧亦用此计，秦军远出，不利持久。他率主力进攻肥下，企图诱使赵军往援，俟其脱离营垒后，将其击歼于运动之中。李牧洞悉敌情，不为所动。当赵将赵葱建议救援肥下时，他说&ld
秦王政十一年（前236年），秦军攻占赵国漳水流域及河间各城。秦王政十三年（前234年），秦将桓齮进攻赵国平阳（磁县东南）、武城（磁县西南）。赵将扈辄率军抵抗。双方激烈交战后，赵军被击败，扈辄以下十万人被杀，两城被夺。这是战国时期伤亡比较惨重的一次战役。
秦王政母赵太后私通吕不韦。随着秦王政逐渐长大，吕不韦恐事泄被诛，于是将门下舍人嫪毐推荐给太后以代替自己。经事先买通主事者，嫪毐得以不受腐刑，只拔去须眉而入宫侍奉太后，后与太后私通。太后非常喜欢他，赏赐了丰厚的财物。秦王政八年（前239）封为长信侯，嫪毐与太后私生有二子，因此以秦王“假父”自居。秦王政九年（前238），秦王政22岁，亲自主持国政。有人告嫪毐并非宦官及太后奸情。嫪毐见事不妙，与是盗用秦王御玺和太后玺，发兵攻打秦王政所住的雍都蕲年宫。秦王得知，便令相国昌平君、昌文君领兵攻击嫪毐，战于咸阳（今陕西咸阳东北），斩首数百，嫪毐极其党羽全部被抓获。秦王将协同嫪毐作
魏国在秦国连续进攻之下，丧失大片土地。魏景湣王感到单凭魏国，难以抵挡秦军。接受大臣建议，遣人出使赵国，与其结盟，并提出再建抗秦合纵。通过外交活动，得到各国响应。秦王政六年，除齐附秦外，赵、韩、魏、楚、燕组成联军，共推赵将庞煖为帅。庞煖认为，攻秦之师屡向西进攻，均在函谷关（今河南灵宝北）被阻，不如绕道蒲阪（今山西永济西南），南渡河水（今黄河），迂回至函谷关后，可以出其不意。五国联军分路出蒲阪，进展顺利，至蕞时与吕不韦所率迎击秦军相遇。吕不韦分析联军情况，楚军远来，军士疲惫，战斗力不强，但楚为大国，影响较大，如楚军战败，则联军必不战自溃。遂决定先以精锐部队，乘联军夜间疏于防范之机，突袭楚营。楚
邯郸之战后，赵国转危为安。信陵君魏无忌救赵有功，但他窃取魏王虎符，击杀大将晋鄙，害怕魏安厘王降罪，不敢再回魏国，命令副将率军回魏，自己率领宾客停留在赵国。秦昭襄王听说信陵君留赵，认为这是攻魏的大好机会，令蒙骜率军东向攻魏。魏兵屡败，不能抵挡秦军进攻。魏王派使者持黄金彩币，请魏无忌回国拒秦。信陵君回国后，魏王免其窃符杀将之罪，授上将军印。魏安厘王三十年，信陵君致书各国，请求派兵援魏。赵、韩、燕、楚等国国君素来敬重信陵君，纷纷遣军到魏，听其节制，只有齐国不肯发兵。魏无忌率领魏、赵、韩、楚、燕五国联军西向攻秦，秦军败退。联军追至河外，包围了秦军。信陵君亲冒矢石，率先冲锋。全军士气大振，紧随冲锋。
秦庄襄王继位后，继续进行兼并战争，派大将蒙骜率兵东进，首先攻占东周都城巩（河南巩县），灭东周。蒙恬继续攻韩，占领成皋（河南荣阳汜水镇）、荥阳（河南郑州西）。韩向秦求和，秦以成皋、荥阳和东周、西周原领地为三川郡。
燕王喜听信栗腹“赵王壮者皆死长平，其孤未壮，可伐也”的建议，认为正是兼并赵国良机，乃派栗腹为将，率兵六十万，战车两千乘，分两路攻赵。栗腹自率主力攻鄗（河北高邑东），卿秦率一部攻代（河北蔚县东北）。燕军到达宋子（河北晋县南），赵孝成王派廉颇、乐乘反击。廉颇军二十万，在鄗击败燕军主力，杀栗腹。乐乘军五万攻代亦胜，俘卿秦。燕军败退，廉颇率军追击五百余里，进围燕都。燕王喜割五城向赵求和，赵军解围退走。
秦军在邯郸战败后，稍事整顿，就派将军摎攻占韩国阳城（河南登封东南）、负黍（河南登封西南）等地，杀韩军四万人。接着又攻占赵国二十余城，歼赵军九万人。周赧王恐秦军围己，联合诸侯出伊阙（河南洛阳西南龙门）攻秦，企图切断秦军通往阳城的道路。秦军转锋进攻西周，西周兵败。赧王亲自到秦谢罪，献出全部领土三十六城及人口三万。当年，周赧王死，西周亡。从此，名义上的周天子已不存在。
长平之战赵国大败，秦上将军白起欲乘胜直捣赵都邯郸，赵孝成王许割六城与秦议和。赵国利用战争间隙，厉兵秣马，重整军备，结好齐、楚、魏等国，决心抗秦。秦昭王得知赵国不予六城，不顾白起关于赵已国内实、外交成而不宜出兵的劝阻，于周赧王五十六年（前259）九月，遣五大夫王陵率军从上党（今山西长治东南）进攻邯郸。赵国军民怀长平之恨，坚城死守。秦军久攻不克，于次年改派王龁代王陵为将，仍屡攻不下。赵军久困于邯郸，形势日趋危急。赵相平原君散家财与士卒，编妻妾入行伍，鼓励军民共赴国难，并选3000精兵，不断出击，疲惫秦军。同时，接连遣使赴魏求援，又亲自冲出重围，前往楚国，陈说利害，终使楚王发兵相救。魏遣晋鄙率军